last update of this page: 29 July 2005
Er liggen verschillende stappen tussen empirisch onderzoek en ondersteuning van besluitvorming over kankerscreening. De stappen van het verzamelen van de evidentie voor effectiviteit van screening, het evalueren van de onzekerheid rond schattingen van parameters en effecten, het opmaken van de balans tussen gunstige en ongunstige effecten en het schatten van de invloed van de lokale omstandigheden waaronder het bevolkingsonderzoek wordt uitgevoerd op de effecten van kankerscreening worden in dit proefschrift nader uitgewerkt aan de hand van een aantal voorbeelden. De meeste voorbeelden betreffen een toepassing van het micro-simulatiemodel Miscan dat speciaal ontwikkeld is voor de evaluatie van vroege opsporing van kanker.
verzamelen van evidentie
In 1993 werd een overzicht gepubliceerd van de vijf Zweedse gerandomiseerde trials op borstkankerscreening. Deze trials golden op dat moment als de belangrijkste bijdrage aan de evidentie voor borstkankerscreening. Hoofdstuk 2 beschrijft een gezamenlijke analyse van deze trials waarbij rekening wordt gehouden met de variatie in omstandigheden tussen de verschillende trials. De analyse is gericht op het afleiden van model parameters die nodig zijn voor het extrapoleren van de verzamelde evidentie naar andere screeningssituaties. Dit hoofdstuk gaat ook in op de vraag in hoeverre de waargenomen borstkankersterftereductie bij vrouwen die bij hun start van deelname aan de studie jonger dan 50 waren, verklaard kan worden door screening die later heeft plaatsgevonden wanneer zij ouder dan 50 jaar zijn. De conclusies waren dat de prognoseverbetering ten gevolge van ontdekking van borstkanker door screening groter is dan het resultaat van een eerdere schatting en dat de op dat moment gepubliceerde gegevens duidden op de mogelijkheid van een zeer geringe effectiviteit van screening bij vrouwen jonger dan 50 jaar. De laatste conclusie leidde tot publicatie van enkele gegevens die aangaven dat de veronderstellingen waaruit deze mogelijkheid werd afgeleid niet juist waren. Later is de evidentie voor effectiviteit van borstkankerscreening bij vrouwen jonger dan 50 jaar sterk toegenomen. De vraag naar de kosten-effectiviteit van borstkankerscreening bij jongere vrouwen moet echter nog voldoende worden beantwoord. De gepresenteerde methode van gezamenlijke analyse kan gezien worden als een aanvulling op de meta-analyse aanpak waarbij variatie in omstandigheden tussen verschillende trials en extrapolatie naar andere omstandigheden problematisch zijn, maar waarbij de statistische validiteit veel beter gewaarborgd is.
Behalve door gerandomiseerd onderzoek wordt de effectiviteit van screening ook wel geschat op basis van observationele gegevens. De meest aangewezen methode daarvoor is een case-control onderzoek met een aanpassing om rekening te houden met het feit dat na een diagnose van de ziekte geen screening meer plaatsvindt. Hoofdstuk 3 gaat na in hoeverre schattingen van kankersterftereductie ten gevolge van screening vertekend worden wanneer gebruik gemaakt wordt van een case-control onderzoeksopzet. Het blijkt dat op het eerste gezicht minimale verschillen in het matchen van cases en controls, en in het tellen van de blootstelling aan screening, kunnen leiden tot sterke vertekening. Zelfs bij de juiste matching en telling van blootstelling, resteert een belangrijke mate van vertekening doordat de aanpassing van de case-control onderzoeksopzet voor niet-deelname van prevalente gevallen, niet geheel accuraat is. Bovendien is er de mogelijkheid van vertekening ten gevolge van een associatie tussen deelname aan screening en risico op de ziekte. Case-control studies zouden derhalve maar in zeer beperkte mate een rol behoren te spelen bij de evaluatie van kankerscreening.
Hoofdstuk 4 beschrijft een onderzoek naar een alternatieve methode van het schatten van overleving na een diagnose van prostaatkanker waarbij in plaats van uit te gaan van een populatie gediagnosticeerde gevallen, uitgegaan wordt van sterfgevallen die gedurende een bepaalde periode hebben plaatsgevonden en waarbij vervolgens teruggezocht wordt naar een voorafgaande diagnose van prostaatkanker. Wanneer deze alternatieve methode wordt toegepast in een onveranderlijke situatie levert deze goede resultaten, maar wanneer de situatie in de loop van de studie verandert, bijvoorbeeld door vergrijzing van de bevolking of invoering van screening, ontstaat een belangrijke mate van vertekening.
In hoofdstuk 5 worden een aantal meer algemeen geaccepteerde methoden van schatting van overleving vergeleken. Het bleek dat de belangrijkste verschillen tussen schattingen voor netto overleving, althans bij dikke darmkanker en prostaatkanker, voortkomen uit de keuze voor ziekte-specifieke overleving of relatieve overleving (1,4% verschil in het overlevingspercentage bij dikke darmkanker en 6% bij prostaatkanker) en voor inclusie of exclusie van personen met meer dan n primaire kanker (ca. 4% verschil). De verschillen ten gevolge van andere varianten in methodiek bleken nog kleiner. Het verdient niettemin aanbeveling dat de keuze voor een bepaalde methode van schatten van overleving op mogelijke vertekening wordt beoordeeld.
evidentie en onzekerheid
In het Verenigd Koninkrijk waar vrouwen van 50-64 jaar oud iedere 3 jaar worden uitgenodigd voor borstkankerscreening, werd geconstateerd dat tijdens het derde jaar na screening betrekkelijk veel intervalkankers voorkomen. Daarop rees de vraag of the screeningsinterval verkort moet worden van drie tot twee jaar. Hoofdstuk 6 gaat in op de vraag of het kosten-effectief is om het Britse borstkankscreeningsprogramma op deze wijze te intensiveren. De geschatte kosten per gewonnen levensjaar van een dergelijke intensivering zijn niet veel hoger dan die van het bestaande programma. Maar vanuit het oogpunt van kosten-effectiviteit is een verhoging van de laatste leeftijd van uitnodigingen van 64 naar 69 jaar evenzeer aan te bevelen.
Hoofdstuk 7 vergelijkt de kosten-effectiviteit van baarmoederhalskankerscreening door middel van cytologische uitstrijkjes met die door middel van directe visuele inspectie van de baarmoederhals. Deze vergelijking is met name interessant voor ontwikkelingslanden omdat directe inspectie veel minder kostbaar is en minder hoog ontwikkelde technische voorzieningen vergt. Echter, deze screeningsmethode mist meer afwijkingen en resulteert in een tamelijk groot percentage fout-positieven die aan nadere diagnostiek onderworpen moeten worden, zodat de verwachte totale kosten en beslag op technologie hoger zijn dan bij toepassing van het uitstrijkje bij een ongeveer even effectief screeningsprogramma. Echter, andere vormen van visuele inspectie met betere testeigenschappen, waarbij bijvoorbeeld de cervix eerst met wat verdund azijnzuur wordt behandeld of met behulp van een gynoscoop bekeken wordt, zijn mogelijk wel kosten-effectief.
afweging van gunstige en ongunstige effecten
Hoofdstuk 8 gaat na tot welke leeftijd van uitnodiging voor borstkankerscreening de gunstige gezondheidseffecten meer gewicht in de schaal leggen dan de ongunstige. Bij zeer pessimistische veronderstellingen blijkt deze leeftijdsgrens te liggen bij 75 jaar. Deze uitkomst gold als belangrijke grond voor de uitbreiding van de laatste uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek van 69 tot 75 jaar. Bij meer waarschijnlijke veronderstellingen is deze uitbreiding vanuit het oogpunt van kosten-effectiviteit ook efficint.
In hoofdstuk 9 wordt overwogen of de ongunstige effecten van borstkankerscreening op hogere leeftijd beperkt kunnen worden door verlenging van het interval tussen uitnodigingen. Bij het verkorten van het interval worden vooral meer kankers gevonden met een betrekkelijk korte preklinische screen-detecteerbare duur. Bij deze kankers leidt vervroegde ontdekking vaak tot voorkomen van sterfte ten gevolge van deze kanker, en maar zelden tot extra incidentie van borstkanker. Daardoor nemen de ongunstige gezondheidseffecten in verhouding tot de gunstige minder sterk toe bij verkorting van het interval. De verhouding tussen gunstige en ongunstige gezondheidseffecten is dus geen aanleiding om op hogere leeftijd een langer screeningsinterval toe te passen. De kosten per gewonnen levensjaar zijn voor frequenter screening uiteraard wel hoger dan voor minder intensief screenen.
effectiviteit en omstandigheden
Hoofdstuk 10 beschrijft het belang van verschillende omstandigheden bij prospectieve evaluatie van de effecten en kosten van kankerscreening. Er wordt ingegaan op het grote belang van epidemiologische kenmerken zoals incidentieniveau, stadiumverdeling en overleving in de situatie zonder screening, de demografie, de kwaliteit van de screening, het screeningsschema, de screening die al heeft plaatsgevonden voor het moment van prospectieve evaluatie, de opkomst bij screening, de klinische praktijk buiten het screeningsprogramma, de kosten van verrichtingen, de balans tussen gunstige en ongunstige effecten en de mate van tijdvoorkeur. Hoewel de verschillen in omstandigheden van screening van groot belang kunnen zijn voor de keuze van een bepaald screeningsprogramma, lijken ze betrekkelijk weinig te maken te hebben met de verschillen in werkelijk uitgevoerde screening.
beantwoording van urgente vragen
De Malm trial op borstkankerscreening liet zien dat tijdens de periode van screening ca. 25% meer borstkankers in de gescreende groep werden gevonden dan in de controle groep. Dit riep de vraag op of borstkankscreening een grote mate van overdiagnostiek veroorzaakt. Hoofdstuk 11 toont aan dat tijdens een trial op borstkankerscreening in de gescreende groep betrekkelijk veel meer kankers gevonden kunnen worden dan in de controle groep, terwijl toch sprake is van geringe extra incidentie ten gevolge van screening. Het gaat hierbij namelijk in de meeste gevallen om vervroeging van diagnose bij vrouwen bij wie zonder screening die diagnose ook, maar pas op een later tijdstip gesteld zou zijn. Screening op borstkanker veroorzaakt aldus een aanzienlijke tijdelijke verhoging van de incidentie.
Hoofdstuk 12 gaat in op het verschijnsel dat de stadiumverdeling van kankers die opgespoord worden bij vervolgscreeningen op borstkanker niet veel gunstiger blijkt te zijn dan bij eerste screeningen, terwijl de verwachting was dat deze veel gunstiger zou zijn. Er worden verschillende mechanismen voor het verschil tussen waarneming en verwachting overwogen: weinig correlatie tussen verblijftijden in verschillende opeenvolgende preklinische ziektestadia, de aanwezigheid van latente kankers, uitstel van diagnostiek op basis van symptomen ten gevolge van deelname aan screening, en in vervolgonderzoeken afgenomen sensitiviteit van de screening. De eerste twee van deze mechanismen kunnen gezamenlijk slechts een deel van het verschil verklaren en het werd onwaarschijnlijk geacht dat afname van sensitiviteit in zo veel screeningsprojecten een rol speelde. Zodoende resteert het mogelijke mechanisme van 'onterechte geruststelling'. Mede naar aanleiding van deze bevinding is nu een onderzoek gestart naar onterechte geruststelling door het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.
In het voorgaande zijn al conclusies gepresenteerd over vraagstellingen rond vertaling van evidentie naar beleid waarover in het proefschrift meer helderheid is verkregen. In hoofdstuk 13 worden een aantal vraagstukken rond deze vertaalslag besproken die verdere analyse behoeven: Er worden enige resterende vragen rond onzekerheidsanalyse aangereikt, en de balans van de gunstige en ongunstige gezondheidseffecten bij andere kankerscreening dan die op borstkanker wordt beproken. Naar verwachting zal de methodologie voor de evaluatie van kankerscreening zich nog aanmerkelijk verder ontwikkelen, met name op het gebied van de modelmatige analyse van problemen, waarmee een verdere rationalisering van de besluitvorming rond kankerscreening kan worden bereikt.